Zašto su lekovi skupi

Ma koliko protivno intuiciji zvučalo, što naše razumevanje nauke raste, to se kompleksnost koja dolazi sa razvojem novih lekova povećava, naročito u tretmanima prilagođenim jedinstvenim potrebama pojedinih pacijenata. Neuspeh je sastavni deo ovog složenog procesa, a šanse za uspeh male.

Otprilike, oko 12% lekova koji ulaze u proces kliničkih ispitivanja, doživi primenu kod pacijenata.

Hiljade neće ni uspeti, i pored ranog otkrivanja u pretkliničkim fazama ispitivanja.

Na primer, u proteklih 16 godina, bilo je više od 100 neuspelih pokušaja razvoja lekova za lečenje Alchajmerove bolesti, 96 za melanom i 167 za rak pluća. U istom tom periodu, tri leka su odobrena za lečenje Alchajmerove bolesti, sedam za melanom i deset za rak pluća.

U proseku, potrebno je više od deset godina za razvoj samo jednog leka, uključujući ceo proces istraživanja, a prosečna suma novca potrebna za razvoj novog leka sada iznosi oko 2,6 milijardi dolara (1), (1.1), (1.2). Na šta se sve troši taj novac?

Duff_drug_algorithm1

Često se mogu čuti ljudi koji govore da su razlozi visoke cene lekova: pohlepne farmaceutske kompanije, patentni sistem, vlada, sam kapitalizam. Svi ovi činioci doprinose povećanju cene leka, ali jedan veoma važan faktor se često potpuno previđa: lekovi su skupi, jer je proces otkrića leka težak.

U stvari, samo na naučnom nivou, posmatrajući lek od početnog otkrića do dolaska na tržište, provlači se jedan jednostavan, a dominatantan razlog: razvijanje novih tretmana i lekova je tako složen i rizičan poduhvat jer je biologija složena; svako živo biće je kompleksan sistem u kojem se interakcije na međućelijskom nivou dešavaju na kompleksne načine (2).
Drugi razlog se tiče problema klasične, višestruke, promenljive optimizacije varijabila koje se odnose, opet, na veoma složen i istovremeno nepredvidiv sistem koji, na koncu, slabo razumemo.

Jednostavna činjenica da još uvek nismo shvatili kako funkcioniše biološki sistem — ljudsko telo u ovom slučaju — u meri koja nam omogućava da racionalno i predvidivo modifikujemo, ublažimo ili izlečimo bolesti pomoću malog organskog molekula, ukazuje na dug put istraživanja.

Postoji vrlo malo bolesti za koje su zaista osmišljeni lekovi koji su skoro uvek efikasni i imaju malo ili nimalo neželjenih efekata. Za neke bolesti, poput raka i Alchajmerove bolesti, i dalje se traže rešenja; čak i posle jednog veka ogromnog napretka u biologiji, hemiji i medicini, i dalje sledi dug put istraživanja.

Biološki sistemi takvi kakvi jesu, stalno primoravaju na isprobavanje koje uključuje i nespretne pokušaje, i greške, i nove pristupe, i moguće komplikacije. Većina potencijalnih lekova koji ulaze u klinička ispitivanja, najčešće bude odbačena zbog nedovoljne efikasnosti, a zatim zbog neprihvatljivih sporednih efekata.
Inače je veoma teško predvideti bilo koji od ovih parametara na početku ispitivanja.

Da bi se shvatili naučni izazovi sa kojima se suočavaju istraživači, važno je razumeti na osnovnom nivou kako lekovi deluju.
Skoro svi lekovi su ono što nazivamo „mali molekuli”, mala organska jedinjenja. Mehanizam iza malih molekula se može svesti na jednu izjavu: lekovi rade tako što se vezuju za proteine čime dopunjavaju svoju funkciju.

Kao što se zna, proteini su nosioci živih sistema, vrše svaku važnu ulogu vezanu za rast ćelija, oporavak, odgovor na napad. Bez obzira na to šta fiziološki proces uključuje od trenutka pokretanja imunog odgovora, postoji nekoliko ključnih proteina koji učestvuju u posredovanju tog odgovora. Nije iznenađujuće, dobar balans između aktivnosti na stotine hiljada proteina u organizmu, neophodan je za dobro zdravlje i, jednako  očekivano, svaki kvar u ovom balansu izaziva bolest. Dok u teoriji cela mreža proteina u ljudskom organizmu biva uznemirena na neki način bolešću ili trenutnim stanjem organizma, srećom, za istraživače  je obično nekoliko ključnih proteina važno za bilo koju bolest.

U zavisnosti od bolesti, protein može biti neispravan na različite načine. Kod karcinoma, na primer, obično je u pitanju prekomerna proizvodnja proteina uključenih u rast ćelija. Takođe, može se raditi o nedovoljnim proteinima uključenih u usporavanje rasta ćelija. Ovo se najčešće dešava kroz mutacije u strukturi proteina, nesrećne strane posledica evolucije koja je prirodni deo deobe ćelija.

Hiperprodukcija specifičnih proteina je zapravo uobičajena odrednica u većini glavnih bolesti.
Zadatak istraživača na prvi pogled deluje jednostavno: otkriti mali molekul koji vezuje i blokira takve proteine.
Ali, ovo je mesto gde problemi počinju.
Prvo, potrebno je mnogo biohemijskih i genetičkih eksperimentisanja da saznamo da li je određeni protein u stvari glavni nosilac bolesti.
Jedan od razloga zašto lekovi ne uspevaju u kliničkim ispitivanjima je taj što se za protein koji treba da bude meta leka, ispostavi da nije važan za bolesti, posebno u velikim populacijama.

Postoji nekoliko načina za otkrivanje značaja pojedinih proteina za određena bolesna stanja.
Ponekad, slučajni tragovi poteknu iz prirodnih genetičkih eksperimenata u ljudskoj populaciji u kojima se mogu posmatrati efekti slučajne mutacije u tom proteinu. Jedan od nedavnih primera je meta srčane bolesti — protein PCSK9, a značaj je realizovan u delu kroz otkriće kod mladog instruktora aerobika u Teksasu sa mutacijama u proteinu (3), (4), (5).

Međutim, takvi slučajevi su retki; češće naučnici moraju veštački ućutkati funkciju proteina, koristeći genetički inženjering, ne bi li saznali da li protein zaista doprinosi specifičnoj bolesti ili je njegov nedostatak uzrok takvog stanja.
Ali, čak i ako se utvrdi uloga proteina u izazivanju bolesti, to ne znači da će se svaki protein vezati za sintetički mali molekul i da će se modulirati njime, zato što evolucija nije predvidela nijedan razlog zbog kojeg bi to omogućila.

Na primer, lek pravastatin, vezuje se i blokira delovanje proteina 3 hidroksimetil 3 glutaril koenzim A reduktaze (HMG-CoA reduktaza), ključnog proteina u početnim koracima sinteze holesterola. Holesterol je jedan od značajnih strukturnih i signalnih molekula, važnih u živim sistemima i on čini montažnu liniju uspostavljenu evolucijom milijardama godina pre (6), (6.1).
Nije bilo prihvatljivog razloga zašto bi prirodna selekcija trebalo da projektuje HMG-CoA reduktazu da veže lek koji se pojavio na sceni milijardu godina kasnije. A ipak, zahvaljujući dvojici hemičara, mi sada imamo lek koji se smatra važnim lekom u istoriji, kada su u pitanju bolesti srca.

HMG-CoA reduktaze vezuju statine, ali mnogi drugi proteini ne. Vezivanje se može objasniti po principu brava-ključ. Ta oznaka za protein je ništa više od privremene dozvole; budući napredak u tehnologiji, posle otkrivanja proteina za koji se pokaže da je glavna komponenta bolesti, treba da se zasniva na „proveri meta” koja nas tek tada uvodi u zrelu fazu otkrivanja lekova.

Dakle, kada je za određenu bolest impliciran određeni protein, to ne znači da će raditi po principu brava-ključ. Pored toga, čak i ako bismo uspešno patentirali lek za dati protein, problem predstavljaju drugi proteini koji takođe mogu biti uključeni u bolesti.
Ovo se rutinski dešava kod raka i zato oboleli od raka često postaju otporni na jedan određeni lek, jer kada blokirate jedan protein lekom, drugi proteini koji su takođe mutirani i prekomerno eksprimirani, prelaze na alternativni put.

Ovo se dešava često i u slučaju antibiotika gde bakterije mogu kompenzovati mete leka za proizvodnju drugih proteina koji doprinose bolesti, a ponekad čak mogu uticati na proizvodnju proteina koji uništavaju sam lek. Postaje gotovo nemoguće predvideti takve vrste alternativnog prespajanja, faktora koji značajno doprinosi nedostatku prediktivne moći u otkriću lekova.

Posle ove faze, koja se zasniva na tome kako tačno saznati koji su proteini uključeni u bolesti, te faze otkrivanja da li se oni mogu kontrolisati lekom, pa faze ispitivanja opšteg koncepta usmeravanja leka na dati protein itd., sledi faza testiranja: da li lek putem modulacije proteina stvarno radi.

Međufaza koja se tiče ispitivanja procesa dopremanja leka do ćelije, vrlo često je složenija nego što izgleda. Zid ćelije, sastavljen od raznovrsnih biomolekula, nije pasivna prepreka, već mikrokosmos biohemijske aktivnosti. Dvostruki sloj zida čine lipidi i proteini. Priroda dvostrukog sloja naglašava pomenutu višestruko promenljivu optimizaciju koja se u ovom slučaju odnosi na dve međusobno različite osobine: hidrofilnost i hidrofobnost. Predvideti odnos između ove dve varijabile je često teško. Neophodno je kreirati jedinjenje kod kojeg je ostvarena optimizacija odnosa hidrofobnost/hidrofilnost, kako bi se obezbedila propustljivost membrane. Međutim, čak i kad se ostvari ravnoteža između ove dve varijabile, dopremanje takvog jedinjenja do ćelije može biti problematično. Tako na primer, P-glikoprotein (PGP), transmembranski transporter strukturno raznovrsnih supstrata kroz ćelijsku membranu, može uticati na resorpciju, distribuciju i efikasnost većeg broja lekova.

20

PRETKLINIČKA ISPITIVANJA

Pre nego što farmaceutske kompanije počnu klinička ispitivanja na lek, podrazumeva se, dakle, da su one obavile opsežne pretkliničke studije. Pretkliničke studije podrazumevaju da je potencijalni lek najpre prečišćen, naznačen i testiran u laboratorijama (u ćelijskim i životinjskim studijama), pre odobrenja za ulazak u fazu kliničkih ispitivanja. Sve u svemu, oko 1.000 potencijalnih lekova se ispituje pre nego što samo jedan dostigne tačku testiranja u kliničkom ispitivanju.

Istraživanja u laboratorijskim uslovima, na kulturi ćelija (in vitro studije), kao i istraživanja na životinjama, ispituju dejstvo potencijalnog leka. Efekat ispoljen u laboratoriji ne znači automatski isti efekat na organizam čoveka. Životinjski model, iako daje pouzdanije rezultate, ne predstavlja finale ciklusa istraživanja, jer to što se neka supstanca pokazala delotvornom kod životinja ne znači da će takva biti i nakon primene kod ljudi. Razlog tome su: značajne razlike u delovanju lekova na životinje i ljude, različita farmakokinetika zbog čega je potrebno naći optimalnu dozu leka kod ljudi i, nepostojanje identičnih bolesti kod životinja i ljudi, što znači da se delovanje leka kod nekih bolesti može ispitati samo na ljudima.

U pretkliničkoj fazi, pored farmakokinetičkih i farmakodinamičkih ispitivanja, vezanih za sam profil leka, važno je pomenuti i toksikološka ispitivanja. Ona, pored određivanja akutne toksičnosti, obuhvataju i hroničnu toksičnost, teratogenost, uticaj na reproduktivnu sposobnost, kao i karcinogeni i mutageni potencijal nove supstance.

Narednu fazu čine klinička ispitivanja.

KLINIČKA ISPITIVANJA

Uopšte uzev, klinička ispitivanja se odnose na istraživačke studije dizajnirane da odgovore na konkretna biomedicinska pitanja u vezi sa novim tretmanima kao što su: nove vakcine, lekovi, dijetetski proizvodi i medicinska sredstva. Klinička ispitivanja generišu podatke o bezbednosti i efikasnosti (7), (8) .

Ona se vrše tek nakon što su dobila odobrenje, uglavnom od Etičkog komiteta u zemlji u kojoj se traži odobrenje. Ovaj organ je pretežno odgovoran za proveru odnosa rizici/benefiti, ali njegovo odobrenje ne znači da je terapija „sigurna” ili efikasna, već samo da se ispitivanje može obaviti.

Klinička ispitivanja mogu varirati u veličini i ceni, a takođe mogu obuhvatiti jedan istraživački centar ili više centara, u jednoj zemlji ili u više zemalja. Klinički dizajnirana studija ima za cilj da obezbedi naučnu vrednost i ponovljivost rezultata.

Neka klinička ispitivanja uključuju zdrave osobe koja nemaju prethodno definisane bolesti/stanja. Druga klinička ispitivanja se odnose na pacijente određenih stanja koji su spremni da isprobaju eksperimentalnu terapiju.

fda

Postoje dva plana za testiranje: prvi se odnosi na to da li medicinski tretman/sredstvo radi dovoljno dobro, što se podvodi pod efikasnost; i drugi koji definiše da li je lek dovoljno bezbedan, što se podvodi pod sigurnost. To nije apsolutni kriterijum; i bezbednost i efikasnost se ocenjuju u odnosu na to kome je namenjen tretman, koji drugi tretmani su dostupni, i u odnosu na ozbiljnost oboljenja ili stanja. Prednosti moraju biti veće od rizika.

Na primer, mnogi lekovi za lečenje raka imaju ozbiljne sporedne efekte koji ne bi bili prihvatljivi za neke pacijente, ali su takvi lekovi odobreni jer se koriste pod nadzorom lekara, a koriste se za životno preteće stanje.

Osobe starije od 55 godina koje imaju drugačiji fiziološki kapacitet od mlađih ljudi, često su isključene iz ispitivanja jer njihovi zdravstveni problemi (koji se povećavaju kako ljudi stare) i upotreba drugih lekova komplikuju interpretaciju podataka. Žene, deca i ljudi sa nejasnim zdravstvenim stanjem, takođe su često isključeni. Za žene, glavni razlog za isključenje je mogućnost trudnoće i nepoznati rizici po fetus.

Tokom ispitivanja, istraživači regrutuju pacijente sa zadatim karakteristikama i prikupljaju podatake o zdravlju pacijenata na određeni vremenski period.

Podaci uključuju merenja poput: koncentracije ispitivanog leka u krvi i/ili tkivu, promene u simptomima i zdravstvenih rezultata. Sakupljeni podaci se analiziraju korišćenjem statističkih testova.

Dizajn i ciljevi istraživanja su sadržani u dokumentu koji se zove klinički protokol. Protokol obezbeđuje da svi istraživači obavljaju ispitivanje na isti način, na sličnim pacijentima i da su podaci uporedivi na svim pacijentima. Od svih istraživača studija se očekuje da striktno poštuju protokol.

Protokol sastavljaju eksperti. On opisuje naučno obrazloženje, ciljeve, dizajn, metodologiju, statistička razmatranja i organizaciju planiranih studija.

Protokol sadrži precizan plan kojim se osigurava bezbednost i zdravlje ispitanika.

Format i sadržaj protokola kliničkih ispitivanja je standardizovan, tako da njegove smernice prate regulatorni organi u Sjedinjenim Američkim Državama, Evropskoj uniji, Japanu, Kanadi i Australiji (9).

Klinička ispitivanja nove lekove obično klasifikuju u četiri faze. Svaka faza procesa odobravanja lekova se tretira kao posebna faza kliničkog ispitivanja. Proces razvoja leka će se normalno nastaviti kroz sve četiri faze tokom mnogo godina. Ako lek uspešno prolazi kroz faze 0, 1, 2 i 3, obično će biti odobren od strane nacionalnog regulatornog organa za primenu u opštoj populaciji. Svaka faza ima drugačiju svrhu i daje naučnicima odgovore na različita pitanja (10).

FAZA 0

Farmakodinamika i farmakokinetika kod ljudi: faza 0 je prvo ispitivanje na ljudima. Subterapijske doze studijskog leka se daju malom broju ljudi (10 — 15) za prikupljanje preliminarnih podataka o tome šta lek radi za telo (farmakodinamika) i kako telo reaguje na lek (farmakokinetika). Ispitivanje dokumentuje apsorpciju, distribuciju, metabolizam, uklanjanje (izlučivanje) leka i interakcije leka unutar tela, kao i potvrdu očekivanih izgleda (11).

FAZA 1

Skrining za bezbednost: testiranje na maloj grupi ljudi (20 — 80) za procenu bezbednosti. Određuju se sigurne doze opsega, i počinju da se identifikuju neželjeni efekti. Neželjeni efekti mogu biti suptilni, kratkoročni ili dugoročni, a mogu se identifikovati samo kod nekoliko ljudi, tako da se od faze 1 ne očekuje da otkrije sve sporedne efekte.

FAZA 2

Utvrđivanje efikasnosti leka, obično protiv placebo grupe: testiranje sa većom grupom ljudi (100 — 300) da bi se videlo da li je lek efikasan i, dalje, da bi se procenila njegova sigurnost. Postepeno povećanje veličine grupe omogućava progresivnu identifikaciju zajedničkih sporednih efekata.

FAZA 3

Konačna potvrda sigurnosti i efikasnosti: testiranje sa velikim grupama ljudi (1.000 — 3.000) služi da potvrdi delotvornost leka, isprati neželjene efekte, uporedi ga sa često korišćenim lekovima i prikupi informacije koje će omogućiti bezbednu upotrebu.

FAZA 4

Studije tokom prodaje: postmarketing studije pružaju dodatne informacije, uključujući i rizike upotrebe, beneficije, kao i optimalno korišćenje.

_67806423_67806422

VRSTE STUDIJA

Opservacione studije, kao što su kohortne studije (cohorot study) i studije slučaja i kontrola (case-controle study), daju manje ubedljive dokaze od randomizovanih kontrolnih studija (randomized controlled trial).
U opservacionim studijama, istraživači samo posmatraju korelacije između tretmana koje su učesnici iskusili. Pod određenim uslovima, kauzalni efekti se mogu izvesti iz opservacionih studija.

Randomizirane kontrolne studije pružaju neoborive dokaze da tretman/lek izaziva efekat na ljudsko zdravlje.

Trenutno, ispitivanja lekova koja spadaju u fazu 2 i većina ispitivanja faze 3, dizajnirana su kao randomizirane, dvostruko slepe i placebo kontrolne studije.

U randomiziranoj studiji, svaki subjekt nasumično prima terapiju.
Metodom slučajnog izbora, deo ispitanika se svrsta u grupu koja će biti izložena novom leku, a deo u grupu za poređenje (kontrolnu grupu). Polovina ispitanika dobija lek, druga polovina placebo. Ni ispitanici, ni lekari ne znaju ko dobija lek, a ko placebo, što onda spada u dvostruko slepu studiju. U ovoj vrsti studije, svi pacijenti dobijaju kako placebo, tako i aktivnu doza leka u naizmeničnim periodima. Dizajn studije omogućava dodatno osiguranje od pristrasnosti.

Nakon svih opisanih faza, sledi konačna evaluacija ukupnih koristi i rizika leka za lečenje određene bolesti. Lek treba da je delotvoran, selektivan i dobro podnošljiv u ljudskom telu.

ZAHTEV ZA ODOBRENJE

Regulatornim telima se podnosi zahtev za proizvodnju, promociju i prodaju leka. Takođe, regulatornim telima se podnose i podaci kliničkih ispitivanja o sigurnosnom profilu i efikasnosti potencijalnog novog leka, nakon čega se od istih čeka dozvola za stavljanje leka na tržište.

PROMET NOVOG LEKA

Na kraju celog procesa, veoma mali broj lekova dobije završno odobrenje i dođe do bolesnika. Iako je svaki lek prošao deset (i više) godina pretkliničkih i kliničkih studija pre registracije, još uvek je potrebno kontinuirano praćenje te prijavljivanje i analiza eventualnih nuspojava. Dokumentacija o leku je podložna kontinuiranoj reviziji u skladu sa novim podacima (12).

ISTICANJE PATENTA

U ranoj fazi istraživanja, još dok se definišu trenutni i budući potencijali novog leka, paralelno se pokreće proces dobijanja patentne zaštite za određeni lek.

Nakon isteka patenta, na tržištu se mogu naći generičke kopije istog leka. Taj period je regulisan patentnim zaštitama pojedinih država.

Blog_Kesselheim_DrugInnovation

Bez obzira na to da li se sinteza nove supstance odvija modifikacijom poznatih hemijskih jedinjenja, modifikacijom biološki aktivnih jedinjenja iz biljaka ili bakterija, planskim istraživanjem biohemijskih procesa ili čistom slučajnošću, ona mora proći ovaj put da bi bila dostupna u formi leka.

Da li predstavnici alternativne medicine mogu navesti bar jedno sredstvo koje prolazi ovaj proces? Ne. Čime oni garantuju bezbednost i efikasnost svojih proizvoda? Nemaju čime.
Zato je još više sramno što pojedini farmaceuti prodaju potonja sredstva (13). Time se u lice rugaju svim onim pravim istraživačima goreopisanih lekova.

Advertisements

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s

%d bloggers like this: